La série animée se déroule dans un univers proche de celui du western, sur une planète « brûlée par les rayons de 2 soleils ».

On y trouve un contraste étonnant entre des restes d'une technologie avancée et le mode de vie de la population. C'est dans cet univers qu'entre en scène Vash the Stampede, vil brigand ayant sur sa tête une prime de 60 milliards de double dollars pour avoir causé la destruction d'une ville. Cette destruction a affecté directement plus d'un million de personnes. L'animé et le manga dépeignent ses tribulations et aventures pour sa quête de vérité accompagné par Meryl et Milly, deux employées d'assurance chargées de veiller à ce qu'il fasse le moins de dégâts possibles...