L’histoire se déroule en 1986 à Vice City. Tommy Vercetti, ancien homme de main d'un des parrains de la mafia Sonny Forelli, qui sort d'un séjour de quinze années de prison à la suite d'un trafic de drogue ayant mal tourné.

En guise de réintégration à la famille des Forelli, Sonny envoie Tommy à Vice City afin d'y livrer de la drogue. Accompagné sur place par Ken Rosenberg, un avocat véreux, il procède à l'échange avec son client Victor Vance lorsque de mystérieux hommes armés surgissent et s'enfuient avec la drogue et l'argent, tuant Vance et deux hommes des Forelli dans la fusillade.

Furieux de cet échec, Sonny Forelli ordonne à Tommy de récupérer son argent. Seulement, pour découvrir qui s'est enfui avec l'argent et la drogue, Tommy doit d'abord mieux se rapprocher du milieu du crime de la ville.

Avec l'aide de Rosenberg, Tommy entre dans le milieu du crime organisé, de la jet set et de la drogue. Sur sa route, il rencontre également Lance Vance, frère d'un des hommes avec qui Tommy devait échanger la drogue, avec qui il se trouve un objectif commun : retrouver l'argent et se venger.

Au fur et à mesure de ses missions pour les « puissants » de la ville, il est amené à travailler pour Ricardo Diaz, un des chefs de la pègre locale, il découvre alors que celui-ci est à l'origine de ses ennuis lors du deal. Avec l'aide de Lance, il prend alors le manoir de Diaz d'assaut, élimine Diaz et décide de reprendre ses affaires, épaulé par Lance et Rosenberg.

Suite à cela, l'argent de Sonny passe vite derrière d'autres priorités de Tommy qui entend bien avoir sa part de pouvoir dans Vice City. Visant à mettre la main sur la ville, Tommy en rachète les principales entreprises (un studio de cinéma, une discothèque, une compagnie de taxis…), peaufine ses relations, et finit par devenir l'un des hommes les plus puissants de Vice City. En rachetant une imprimerie, Tommy trouve un plan pour se débarrasser de Sonny, dont les pressions sont de plus en plus fortes : lancer une entreprise de contrefaçon et blanchir l'argent de Sonny afin de lui offrir de faux billets...
Sortie le 08 Novembre 2002 sur PS2.