Mars 2047. Après plusieurs années de silence, le NOD frappe un grand coup en détruisant la ville spatiale de Philadelphia. C'est avec ce genre d'actions terroristes que cette organisation subversive chapeautée par le charismatique Kane espère mettre la main sur le tibérium, une ressource énergétique puissante et rare mais également potentiellement dangereuse, si bien que le GDI tente lui aussi de la contrôler. Fermement opposés, ces deux camps se font ainsi la guerre depuis des lustres dans un monde morcelé, où le GDI semble incarner la voie de la raison et le NOD celle de la soif de pouvoir. Mais les choses ne sont finalement pas aussi simples que cela, comme le démontre chacune des campagnes. On en compte deux au lancement du jeu, l'une étant dédiée au GDI et l'autre au NOD.
Sortie le 29 Mars 2007.