Cette série issue de l'univers Gundam reprend le scénario habituel des colonies contre la Terre, du vol des Gundams ainsi que des humains « supérieurs ».

L'élément principal du scénario est la peur engendrée par des humains supérieurs, les Coordinators. Contrairement aux New-types dans la majorité des autres séries Gundam, les Coordinators ne sont pas une évolution de l'être humain, mais des êtres génétiquement modifiés dès la fécondation de l'ovule par le sperme. Les Coordinators ne souffrent d'aucune maladie, ils sont plus forts physiquement, plus vite mûrs intellectuellement, plus rapides,...

Ces avantages ont créé un mouvement de peur parmi les humains « normaux », les Naturals. Cela a mené à la création d'un groupe, Blue Cosmos, dont le but est l'anéantissement total des Coordinators. Suite à des attentats les visant, ces derniers se sont en grande majorité retirés dans les colonies spatiales de PLANT. Mais Blue Cosmos ne s'est pas contenté de cela : il a envoyé un missile nucléaire sur une colonie fermière.

Cet incident, connu sous le nom de St Valentin Sanglante (Shi no Valentine en VO), a déclenché une guerre entre ZAFT (Zodiac Alliance of Freedom Treaty, l'armée des coordinators) et l'Earth Alliance, dont les forces armées sont connues sous le nom de OMNI Enforcer. Mais une nouvelle arme de ZAFT, des véhicules de combats anthropomorphes (Nommé Mobile Suit), leur donne un avantage et malgré leur faible nombre, la guerre dure depuis déjà onze mois au début de la série...